CRISPR-screen ontdekt FOXR1 als rem op CD8+ T-celactiviteit, potentieel doelwit voor CAR-T-therapie
Onderzoekers voerden een in vivo genome-wide CRISPR-screen uit bij tumorinfiltrerende CD8+ T-cellen om intrinsieke remmers van T-celfunctie te identificeren. Hierbij werd FOXR1 aan het licht gebracht als een krachtige transcriptierepressor van effectorfuncties; het uitschakelen van dit gen verbeterde de cytokineproductie en cytotoxiciteit in zowel murine als menselijke T-cellen, terwijl overexpressie de activiteit juist onderdrukte.
Mechanistisch bindt FOXR1 direct aan de promotorregio’s van cruciale effectorgenen zoals IL2, GZMB en PRF1. De bevinding dat FOXR1-depletie de werkzaamheid van menselijke anti-CD19 CAR T-cellen tegen solide tumoren verhoogt, wijst op FOXR1 als een nieuw immuuncheckpoint met translatiepotentie voor de verbetering van adoptieve celtherapieën.
Abstract (original)
T cell dysfunction critically limits the efficacy of T cell-based immunotherapies in solid tumors, yet the intrinsic regulators of T cell dysfunction remain incompletely understood. Through an in vivo genome-wide CRISPR screen in tumor-infiltrating CD8+ T cells, we identified Forkhead Box R1 (FOXR1) as a potent transcriptional suppressor of CD8+ T cell effector functions. Genetic ablation of FOXR1 significantly enhanced cytokine production and cytotoxic capacity in both murine and human CD8+ T cells, whereas its overexpression impaired T cell activation and effector molecule expression. Mechanistically, multiomics integration of RNA-seq, CUT&Tag-seq, and ATAC-seq revealed that FOXR1 binds directly to promoter regions of key effector genes, including IL2, GZMB, and PRF1, and represses their expression. Importantly, FOXR1 deletion in human anti-CD19 CAR T cells improved their efficacy against solid tumors, demonstrating that FOXR1 is a checkpoint of T cell effector function and targeting FOXR1 is a promising strategy to enhance CAR T cell efficacy against solid tumors.
Dit artikel is een samenvatting van een publicatie in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Voor het volledige artikel, alle details en referenties verwijzen wij u naar de oorspronkelijke bron.
Lees het volledige artikelDOI: 10.1073/pnas.2534362123
