PROTAC-verbinding AGB1 stelt reversibele controle mogelijk op CAR-T-cellen via gerichte eiwitafbraak
Onderzoekers onderzochten in vitro en in preklinische modellen of een PROTAC-verbinding (AGB1) specifiek een gemuteerd bromodomeinsignaal (BD2m) op CAR-T-cellen kan degraderen. AGB1 degradeerde CAR-BD2m met ongeveer tien keer hogere efficiëntie dan vergelijkbare verbindingen en beïnvloedde normale T-celfuncties niet, aangezien endogene eiwitten zoals BRD4 gespaard bleven.
De antitumorale activiteit van de gemodificeerde cellen bleef behouden, terwijl hun werking door AGB1 reversibel kon worden gereguleerd. Deze bevindingen suggereren dat het BD2m-systeem een veelbelovend platform kan vormen voor veiligere CAR-T-therapieën, waarbij ongewenste effecten in de kliniek door middel van een kleine molecule kunnen worden teruggedraaid.
Abstract (original)
Proteolysis-targeting chimera (PROTAC) is an innovative strategy for selectively degrading target proteins. In this study, we demonstrate that a PROTAC compound, AGB1, specifically degrades a bromodomain L387V mutant (BD2m)-tagged chimeric antigen receptor (CAR-BD2m). Unlike ARV771, which degrades wild-type bromodomains, AGB1 does not impair normal T cell function, as it spares endogenous bromodomain-containing proteins such as BRD4. Notably, AGB1 degrades CAR-BD2m with approximately 10-fold higher efficiency than ARV771 targets the wild-type BD2-tagged CAR (CAR-BD2w). In vitro, AGB1 reversibly modulates the activity of CAR-BD2m T cells through targeted CAR degradation. In preclinical models, CAR-BD2m T cells exhibit potent antitumor activity comparable to that of conventional CAR T cells, and AGB1 effectively regulates the activity of CAR-BD2m T cells. Together, these results suggest that the BD2m system can serve as an efficient tagging platform for targeted CAR protein degradation, thereby enabling successful and reversible control of CAR T cell activity in patients.
Dit artikel is een samenvatting van een publicatie in Molecular therapy. Oncology. Voor het volledige artikel, alle details en referenties verwijzen wij u naar de oorspronkelijke bron.
Lees het volledige artikelDOI: 10.1016/j.omton.2026.201280
