Daraxonrasib vertoont klinische activiteit bij eerder behandelde RAS-gemuteerde pancreaskanker
Een fase 1-2 studie onderzocht de veiligheid en antitumoractiviteit van daraxonrasib, een oraal RAS(ON)-multiselectieve remmer, bij 168 patiënten met eerder behandelde RAS-gemuteerde pancreaskanker. In een subgroep van 26 patiënten met RAS G12-mutaties werd een objectieve responsie van 35% waargenomen, met een mediane duur van responsie van 8,2 maanden, een mediane progressievrije overleving van 8,5 maanden en een mediane totale overleving van 13,1 maanden.
Behandelgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger traden op bij 30% van de patiënten, met veelvoorkomende klachten zoals rash, diarree en misselijkheid. Deze resultaten bieden een eerste klinisch bewijs voor de activiteit van RAS-remming bij pancreaskanker, een maligniteit met een lange geschiedenis van therapeutische uitdagingen, en zetten de stage voor fase 3-onderzoek.
Abstract (original)
BACKGROUND: Current therapies for patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) provide modest benefit. Activating RAS mutations occur in more than 90% of PDAC tumors. Daraxonrasib (RMC-6236) is an oral RAS(ON) multiselective inhibitor that targets guanosine triphosphate-bound mutant and wild-type RAS. METHODS: In this phase 1-2 study, we evaluated daraxonrasib in patients with advanced solid tumors with activating RAS mutations. Patients received 10 to 400 mg of daraxonrasib orally once daily; 300 mg was selected as the phase 3 dose. The primary end point was safety. Pharmacokinetics and antitumor activity were secondary end points. This report focuses on the 168 study patients with previously treated RAS-mutated PDAC. RESULTS: Among the 168 patients with PDAC who received daraxonrasib at a dose of 300 mg or less, treatment-related adverse events of any grade were reported in 96%; such events of grade 3 or higher were reported in 30%. Treatment-related adverse events that occurred in at least 10% of the patients included rash, diarrhea, nausea, stomatitis or mucositis, vomiting, and fatigue. In a subgroup of 26 patients with RAS G12 mutations who were treated with second-line daraxonrasib at a dose of 300 mg, an objective response to therapy was reported in 35% (95% confidence interval [CI], 17 to 56). The median duration of response was 8.2 months (95% CI, 3.8 to not evaluable), with median values of 8.5 months for progression-free survival and 13.1 months for overall survival. Among the 38 patients with RAS G12, G13, or Q61 mutations, 29% (95% CI, 15 to 46) had an objective response. The median duration of response was 8.2 months (95% CI, 3.8 to 8.8), with median values of 8.1 months for progression-free survival and 15.6 months for overall survival. CONCLUSIONS: Daraxonrasib was associated with treatment-related adverse events of grade 3 or higher in one third of patients with previously treated RAS-mutated PDAC; antitumor activity was also reported. (Funded by Revolution Medicines; RMC-6236-001 ClinicalTrials.gov number, NCT05379985.).
Dit artikel is een samenvatting van een publicatie in The New England journal of medicine. Voor het volledige artikel, alle details en referenties verwijzen wij u naar de oorspronkelijke bron.
Lees het volledige artikelDOI: 10.1056/NEJMoa2505783