Genetische varianten bepalen risico op immuungerelateerde dermatitis bij melanoompatiënten onder ipilimumab
Onderzoekers analyseerden germline-DNA van 744 melanoompatiënten in een fase 3-adjuvante ipilimumab-trial om genetische susceptibiliteit voor immuungerelateerde dermatitis in kaart te brengen. Ze identificeerden twee nieuwe single-nucleotide polymorfismen en ontwikkelden een polygenetische risicoscore (PRS) met een AUC van 0,63 voor het voorspellen van huidtoxiciteit; eerdere uit de algemene bevolking afgeleide scores bleken niet toepasbaar.
Patiënten die huidklachten ontwikkelden toonden een verbeterde recidievrije overleving (HR 0,74; p = 0,007), wat de bekende associatie tussen toxiciteit en effectiviteit van checkpointremmers bevestigt.
De bevindingen suggereren dat erfelijke variatie een rol speelt bij ICI-gerelateerde dermatitis, maar de huidige risicoscore is nog niet voldoende gediscrimineerd voor routinematige klinische toepassing en vereist validatie in onafhankelijke cohorts.
Abstract (original)
Immune checkpoint inhibitor (ICI)-mediated dermatitis is a common treatment-related adverse event. We conducted single-nucleotide polymorphisms (SNPs)-array genotyping on germline DNA from 744 participants in a phase three adjuvant trial of ipilimumab in melanoma. Logistic regression was used to estimate associations between inherited genetic markers and the occurrence of dermatitis. We also tested previously reported dermatitis-related polygenic risk scores (PRS) adjusting for genetic ancestry. Dermatitis of any grade occurred in 52% (232 Gr1, 97 Gr2, and 52 Gr3). We identified two SNPs associated with dermatitis and subsequently developed a two-SNP PRS that was associated with dermatitis risk and severity. Both variants mapped to intronic regions of the insulin-like growth factor 1 receptor and A-kinase anchoring protein 12 genes, which have important roles in immune regulation and inflammatory response. Separately, 11 previously reported dermatitis-related PRSs derived from general population cohorts not exposed to immunotherapy were tested and none was associated with ICI-mediated dermatitis in our cohort. The cohort-derived PRS showed modest discrimination for dermatitis risk (AUC 0.63). The incidence of dermatitis was associated with improved outcomes; patients with grade 1-2 or any-grade dermatitis demonstrated improved relapse-free survival (RFS) (hazard ratio: 0.74; P = 0.007 and 0.77, P = 0.01, respectively). The cohort-derived PRS showed a trend toward improved RFS and overall survival. In conclusion, we generated a novel PRS associated with ICI-mediated dermatitis risk and severity that demonstrated a trend towards improved survival outcomes. Our findings support a role for inherited genetic variation in relation to ICI dermatitis and warrant further investigation.
Dit artikel is een samenvatting van een publicatie in Melanoma research. Voor het volledige artikel, alle details en referenties verwijzen wij u naar de oorspronkelijke bron.
Lees het volledige artikelDOI: 10.1097/CMR.0000000000001118